Nanoparticle-based delivery of immune checkpoint inhibitors: A systematic review of safety and immunotoxicity

Abstract

Background: Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have been frequently used in cancer therapy and found to result in immune-related adverse effects due to nonspecific immune activation. Nanoparticle-based delivery systems have been proposed as a strategy to improve tumor targeting and reduce systemic toxicity; however, their safety and immunotoxicity profiles have not been comprehensively synthesized. Method: This study adopted a systematic review design following PRISMA guidelines. The two databases of PubMed and Scopus were searched for articles published from 2015 onward concerning the application of nanoparticle-mediated delivery of PD-1, PD-L1, or CTLA-4 inhibitors in solid tumors. Inclusion criteria were applied for studies on preclinical and early-phase clinical studies reporting safety, toxicity, or immune-related outcomes. Data on nanoparticle platforms, safety parameters, and methodological quality were extracted and bias risks were assessed against the SYRCLE tool. Results: Among the twenty-four studies meeting the inclusion criteria, the majority reported preclinical animal studies. Polymeric nanoparticles were the most commonly investigated platforms, followed by lipid-based, inorganic, albumin-based, and gene-delivery systems. Most studies reported stable body weight, preserved organ histology, and largely normal serum biochemical profiles. Cytokine analyses most commonly reported changes in IFN-γ, TNF-α, and, less frequently, IL-6, suggesting that nanoparticle-mediated ICI delivery may induce immune activation while only limited evidence of acute systemic inflammatory toxicity was observed in the included short-term studies. Risk of bias assessment revealed adequate randomization and outcome reporting but frequent uncertainty in blinding and housing procedures. Conclusion: Nanoparticle-mediated therapies demonstrate encouraging short-term safety profiles. However, long-term immunotoxicity, nanoparticle persistence, and clinical translation remained insufficiently addressed, suggesting the need for standardized safety reporting and expanded clinical evaluation.

Tóm tắt

Bối cảnh: Các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICIs) ngày càng được sử dụng rộng rãi trong điều trị ung thư, nhưng đã được ghi nhận là gây ra các tác dụng bất lợi liên quan đến miễn dịch do sự hoạt hóa miễn dịch không đặc hiệu. Các hệ thống phân phối dựa trên hạt nano đã được đề xuất như một chiến lược nhằm cải thiện khả năng hướng đích khối u và giảm độc tính toàn thân; tuy nhiên, hồ sơ an toàn và độc tính miễn dịch của chúng vẫn chưa được tổng hợp một cách toàn diện. Phương pháp: Nghiên cứu này thực hiện tổng quan hệ thống theo hướng dẫn PRISMA. Hai cơ sở dữ liệu PubMed và Scopus được tìm kiếm đối với các bài báo được công bố từ năm 2015 trở đi liên quan đến việc ứng dụng hệ thống phân phối qua trung gian hạt nano của các chất ức chế PD-1, PD-L1 hoặc CTLA-4 trong các khối u đặc. Tiêu chí lựa chọn được áp dụng cho các nghiên cứu tiền lâm sàng và các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn sớm có báo cáo về độ an toàn, độc tính hoặc các kết quả liên quan đến miễn dịch. Dữ liệu về các nền tảng hạt nano, các thông số an toàn và chất lượng phương pháp luận được trích xuất, đồng thời nguy cơ sai lệch được đánh giá bằng công cụ SYRCLE. Kết quả: Trong số 24 nghiên cứu đáp ứng tiêu chí lựa chọn, phần lớn là các nghiên cứu tiền lâm sàng trên động vật. Hạt nano polymer là nền tảng được nghiên cứu phổ biến nhất, tiếp theo là các hệ thống dựa trên lipid, vô cơ, albumin và hệ thống vận chuyển gen. Hầu hết các nghiên cứu ghi nhận cân nặng cơ thể ổn định, mô học cơ quan được bảo tồn và các chỉ số sinh hóa huyết thanh nhìn chung ở mức bình thường. Phân tích cytokine thường ghi nhận sự thay đổi của IFN-γ, TNF-α và ít thường xuyên hơn là IL-6, cho thấy việc phân phối ICI qua trung gian hạt nano có thể gây hoạt hóa miễn dịch, trong khi chỉ có bằng chứng hạn chế về độc tính viêm toàn thân cấp tính trong các nghiên cứu ngắn hạn được đưa vào. Đánh giá nguy cơ sai lệch cho thấy có sự ngẫu nhiên hóa và báo cáo kết quả tương đối đầy đủ, nhưng thường thiếu rõ ràng về quy trình làm mù và điều kiện nuôi giữ. Kết luận: Các liệu pháp qua trung gian hạt nano cho thấy hồ sơ an toàn ngắn hạn đầy hứa hẹn. Tuy nhiên, độc tính miễn dịch dài hạn, sự tồn lưu của hạt nano và khả năng chuyển giao sang lâm sàng vẫn chưa được giải quyết đầy đủ, cho thấy cần có các tiêu chuẩn báo cáo an toàn thống nhất và mở rộng đánh giá lâm sàng.